Influenza-Viren
Als Erreger der Influenza (Grippe) wurde 1890 von Pfeiffer das Bakterium Haemophilus influenzae angenommen. Erst 1933 konnten Smith, Andrewes und Laidlaw in England die ersten Influenza-Viren (Influenza A) isolieren.
Die Herkunft des Wortes Influenza ist nicht sicher geklärt. Entweder stammt es vom lateinischen „influo“=einfließen oder vom italienischen „influe“=Einfluß-wie Wettereinfluß ab.
Influenza-Viren gehören gemäß der Viren-Klassifikation zur Familie der Orthomyxoviren. Sie lassen
sich in vier Typen Influenzavirus A, B, C und das Thogotovirus einteilen (s.Tabelle 1).
Influenza A- und B-Viren sind für Infektionen beim Menschen von größerer Bedeutung als Influenza C-Viren.
Tabelle 1: Orthomyxoviren
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Genus |
Vorkommen |
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Influenzavirus A |
Mensch, andere Säugetiere (Schwein, Pferd, Nerz, Seehund, Wal), Vögel |
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Influenzavirus B |
Mensch |
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Influenzavirus C |
Mensch, Schwein (in China) |
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Thogotovirus |
Zecken, verschiedene Säugetierarten |
Struktur der Influenzaviren:
a) Virushülle:
Bei allen Genera zeigt das elektronenmikroskopis che Bild sphärische (runde) oder
pleomorphe (vielgestaltige), umhüllte Viruspartikel mit einem Durchmesser von 80-120 mm (1 nm entspr.
10-9 m). In die Hülle sind verschiedene Proteine und Glykoproteine eingelagert. Die Glykoproteine ragen
als 10-14 nm lange Fortsätze (spikes) über die Oberfläche hinaus.
Zwei von diesen sind von besonderem Interesse: 1) das Hämagglutinin (abgekürzt H) vermittelt bei der Infektion der Wirtszelle über sogenannte Rezeptoren die Adsorption (Anheftung) und die Penetration (Eindringen in die Zelle) und bewirkt die diagnostisch wichtige Agglutination („Verklumpung“, besser „Vernetzung“) von Erythrozyten (daher der Name!); die Neuraminidase (abgekürzt N) ist bei der Freisetzung der reifen Viruspartikel von der Wirtszelle beteiligt.
Aufgrund ihrer Struktur sind Influenzaviren sehr empfindlich gegen Hitze, organische Lösungsmittel, bestimmte oberflächenaktive Substanzen, Formaldehyd, UV-Bestrahlung u.a..
b) Virus-Genom (Erbsubstanz):
Das Genom der Influenzaviren besteht aus linearer, einzelsträngiger RNA, die in einer definierten
Anzahl von Segmenten vorliegt: 8 bei Influenza A- und B-Viren, 7 bei Influenza C-Viren und 6 beim Thogoto-Virus.
Es trägt die genetische Information für eine unterschiedliche Anzahl von Proteinen, bis zu 10, die als
Strukturproteine (M1,M2) am Aufbau des Viruspartikels oder als sogenannte Nicht-Strukturproteine (NS1,NS2,
P1-3) an der intrazellulären Virusvermehrung beteiligt sind.
c) Veränderung des genetischen Materials:
Wie bei allen RNA-Viren werden häufig Punktmutationen beobachtet. Diese können zu Veränderungen der antigenen Eigenschaften des Virus führen, wodurch eine bestehende Immunität abgeschwächt werden kann („antigenic drift“ [engl.] – die Antigendrift). Aufgrund des segmentierten Genoms kann es darüber hinaus bei der Doppelinfektion einer Wirtszelle mit verschiedenen Influenza A-Viren zum Austausch eines oder mehrer Segmente („reassortment“) kommen, so dass vermehrungsfähige Nachkommenviren mit Teilen der genetischen Information beider Elternviren entstehen können („Reassortanten“). Hierdurch kann ein Organismus mit Viren infiziert werden, die für sein Immunsystem völlig neue Antigenstrukturen enthalten („antigenic shift“ [engl.] – der Antigenshift) und für die er daher voll empfänglich ist. Durch das Reassortment können auch das Wirtsspektrum und die Virulenz der Nachkommenviren verändert sein. Für eine effiziente Virusvermehrung – und damit auch für das Ausmaß der ausgelösten Erkrankung – ist jedoch eine optimale Gen-Konstellation erforderlich.
d) Antigenstruktur:
Influenza A- und Influenza B-Viren können aufgrund antigener Unterschiede serologisch
differenziert werden. Eine beträchtliche Variabilität besteht in den Glykoproteinen H und N der Influenza
A-Viren, weniger bei Influenza B- und Influenza C-Viren. Bei ersteren werden zur Zeit 15 H-Subtypen
und 9 N-Subtypen unterschieden. Influenza A-Virus-Isolate werden durch die Angabe ihrer Antigene
gekennzeichnet (z.B. H3N2 oder H7N7). Innerhalb der Subtypen besteht eine zusätzliche Variabilität.
Beim Menschen bewirkt der genannte Antigendrift ein ständiges Verdrängen vorhandener Varianten.
Antikörper gegen H besitzen neutralisierende (schützende) Aktivität, solche gegen N hemmen die Virusfreisetzung aus den infizierten Zellen und verringern dadurch die Menge des im infizierten Organismus neu gebildeten Virus. Neuraminidasehemmer inhibieren die enzymatische Aktivität der N und verhindern damit ebenfalls die Freisetzung (s. Therapie).
Die Subtypen und Varianten werden durch den ersten Fundort, eine laufende Nummer, die Jahreszahl und durch eine Antigenformel bezeichnet, welche sich von den antigenen Hämagglutinin (H) Neuraminidase (N) ableitet, z.B. Influenza A/Hongkong/8/68 (H3N2).
Biologische Bedeutung:
Influenza A-Viren der Subtypen H1, H2 und H3 verursachen beim Menschen die echte Grippe (Influenza), die alle 1-3 Jahre epidemisch und alle 12-24 Jahre pandemisch auftritt.
Vermutlich gab es Grippeepidemien schon seit über 2000 Jahren. Die Epidemie in 412 n. Christus, beschrieben von Hippocrates und Livy, war vermutlich eine Grippeepidemie. Die erste allgemein akzeptierte Grippeepidemie wurde im Dezember 1173 registriert. Die erste Pandemie ereignete sich in Europa, Asien und Nordafrika im Jahr 1580 (Hirsch, 1883).
Im letzten Jahrhundert traten Pandemien unterschiedlichen Ausmaßes um 1900, 1918 (Spanische Grippe H1N1), 1933, 1946, 1957 (asiatische Grippe H2N2), 1968 (Hongkong-Grippe H3N2) und 1977 (Russische Grippe H1N1 und H3N2) auf.
Die größte Pandemie war die „spanische Grippe“ 1918, an der ca. 20 Millionen
der 500 Millionen infizierten Menschen starben (Angaben reichen von 20-50 Millionen Toten weltweit).
Allein in Deutschland gab es 225000, in den USA 550000 Tote. Damit starben an der „Spanischen Grippe“
mehr als doppelt so viele Menschen, wie durch den Ersten Weltkrieg. Die „asiatische Grippe“ forderte
1957 eine Million Tote, die „Hongkong-Grippe“ (1968) 700000 Tote.
Influenza B-Viren verursachen beim Menschen regelmäßig wiederkehrende Grippe-Epidemien. Veränderungen der Antigenstruktur im Sinne einer Antigendrift sind weniger ausgeprägt als bei den Influenza A-Viren. Infektionen mit Influenza C-Virus werden vor allem in der Kindheit beobachtet. Ein Antigendrift findet nicht statt, wohl aber geringfügige Änderungen der Antigenstruktur.
Ein Wirtswechsel, d.h. die Übertragung der Influenza A-Viren von der natürlich infizierten Art auf eine oder auch mehrere andere, kann nach erfolgtem „Reassortment“ stattfinden. Hierbei scheint dem Schwein eine besondere Rolle als „Mischgefäß“ (mixing vessel) und Überträger zuzukommen, weil sich in ihm aviäre Influenzaviren und Influenzaviren des Menschen oder des Schweins anscheinend gleich gut vermehren können. Aber auch eine unmittelbare Übertragung ist möglich, wie die vor einigen Jahren in Hongkong beobachteten Übertragungen von H5N1- bzw. H9N2-Viren des Geflügels direkt auf den Menschen zeigten.
Diagnose
Aus epidemiologischen Gründen und im Einzelfall ist das Vorgehen der Wahl die Virusisolierung in den ersten drei Krankheitstagen. Nasen-Rachen-Sekret bei Kindern, Rachenspülwasser bei älteren Kindern und Erwachsenen wird in einem geeigneten Transportmedium möglichst gekühlt zur Kultivierung in Gewebe- oder Eikultur geschickt. Die Anzüchtung gelingt in 2-6 Tagen.
Der Influenza A-Schnelltest mittels Immunfluoreszenz- oder ELISA-Technik hat eine Sensitivität von etwa 80%. Auch der Nachweis viraler RNA mit Hilfe der RT-PCR hat sich als ein zuverlässiges schnelldiagnostisches Nachweisverfahren erwiesen, bleibt in der Regel jedoch Speziallabors vorbehalten. Die Serodiagnostik (KBR, HAH, Virusneutralisation, ELISA) setzt einen virusspezifischen, mindestens vierfachen Titer-Anstieg innerhalb von zwei Wochen voraus. Sie ist wenig hilfreich für die Akutdiagnostik. Der Nachweis spezifischer IgM- und IgA-Antikörper mittels Immunfluoreszenz oder ELISA erlaubt eine serologische Diagnostik auch bei einer einmaligen Blutentnahme nach dem fünften Krankheitstag.
Therapie
Die Behandlung erfolgt weitgehend symptomatisch. Dazu gehört vor allem die Fiebersenkung mit reichlich Flüssigkeit, ggf. auch medikamentös mit Paracetamol. Salizylate dürfen zur Behandlung einer Influenza wegen der Gefahr eines REYE-Syndroms nicht verabreicht werden.
Amantadin, Rimantadin:
Amantadin und Rimantadin hemmen die Replikation der Influenza A-Viren (keine Wirkung bei einer Influenza
B-Infektion), sie dämpfen dadurch die schweren klinischen Symptome und reduzieren die Komplikationen.
Aussicht auf eine klinische relevante Wirkung besteht allerdings nur, wenn die Behandlung innerhalb
der ersten 24 (-48) Stunden begonnen wird. In Deutschland ist nur Amantadin erhältlich. Als Nebenwirkungen
werden Schwindel, Nervösität, Gedächtnis-, Konzentrations- und Schlafstörungen berichtet. Zu bedenken
ist die sehr rasche Resistenzentwicklung (wenige Tage) unter Amantadin und Rimantadin.
Kontraindikation einer antiviralen Therapie:Schwangerschaft, Thyreotoxikose, nicht optimal eingestelltes Anfallsleiden, akute Lebererkrankung.
Zanamivir, Oseltamivir:
Als antivirale Medikamente werden Neuraminidase-Hemmstoffe wie Zanamivir (Relenza®) und Oseltamivir
(Tamiflu®) eingesetzt. Zanamivir und Oseltamivir hemmen die Freisetzung neugebildeter Influenza
A- und B-Viren aus den infizierten Zellen. Die Anwendung von Zananivir inhalativ, die von Oseltamivir
oral.
Prophylaxe:
Die geeignetste Prophylaxe ist die Impfung.
Literatur:
- Andrewes, C.H.: Factors in virus evolution. Adv.VirusRes. 4, 1 (1957)
- Cough, R.B.: Prevention and treatment of influenza. N.Engl.J.Med. 343,1778-1787 (2000).
- DGPI Handbuch 4. Auflage (2003) S361-367.
- Feigin, R.D. et al.: Textbook of Pediatric Infectious Diseases 5th ed. Vol2 p2252-2269 (2004).
- Hirsch, A.: In Creighton, C. (ed): Handbook of Geographical and Historical Pathology. Vol 1. London, New Sydenham Society p 7-17(1883).
- Murphy, B.R. and Webster, R.G.: Orthomyxoviruses. In Fields,B.N. and Howley, P.M. (eds): Virology. 3rd ed.Philadelphia, Lippincot-Raven pp 1397-1445 (1996).
- Skehel, J.J. and Wiley, D.C.: Influenza haemagglutinin. Vaccine 15, 20Suppl.2,S51-54 (2002).
Internetlinks:
- http://www.rki.de
- http://www.cdc.gov unter Influenza oder Suchwort “Influenza”.
- http://www.g-f-v.org Gesellschaft für Virologie e.V
Abbildungsquellen:
- Bundschuh et al. Biotest Lexikon der Immunologie S. 463 (1988).
- Davis, B.D. et al.: Microbiology 3.ed. (1980).
- Textbook of Pediatric Infectious Diseases (2004) .
